1 Einleitung

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Wound Heilung stellt aufgrund seiner Komplexität und potenziellen Schwere eine große Herausforderung in der Medizin dar. Es handelt sich um einen sequenziellen Prozess, der die perfekte Interaktion vieler Faktoren und Zelltypen erfordert. Wie bekannt, sind die wichtigsten Aspekte der Wundheilung das Wachstum des Granulatgewebes und die Verbreitung und Migration von Kerosozyten an den Rand der Wunde. Dies sind eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die aus Blut und anderen vor Ort hergestellt werden, in einer autokratischen oder paracrinen Weise handeln, die Kommunikation zwischen Zellen koordinieren und den Heilungsprozess regulieren [1, 2, 3, 4]. In der normalen Reparatur eines Gewebes haben die lebenden Zellen die Aufgabe, diese Zytokine und Wachstumsfaktoren zu produzieren, die in ihrer Reparaturfunktion zusammenarbeiten. Konkret wurde festgestellt, dass einige von ihnen die Zellproliferation, die Agiogenese und die Synthese der extrazellulären Matrix (ECM) fördern. [5]. Infolgedessen wird die direkte Anwendung bei der Wunde bestimmter Stimulans voraussichtlich die Heilung chronischer Geschwüre erhöhen, bis jetzt als unheilbar gilt.

Wir wissen derzeit, dass Wachstumshormon (GH) ein anmutbarer Faktor ist, der in vielen Organen und Geweben positiv wirken kann. Jahre lang wurde die Verwendung von GH für Wundheilung untersucht [6, 7]. Beispielsweise ist der Einsatz rekombinanter menschlicher GH als eine sichere Behandlung in Verbrennungen zur Beschleunigung der Wundheilung bereits klassischer [8, 9]. Patienten mit schweren Verbrennungen, die mit systemischen GH behandelt wurden, haben ihre Heilung und ihr Überleben verbessert [10, 11]. Kürzlich haben eine Reihe oder Studien gezeigt, dass GH ein vielversprechender Vermittler bei der Beschleunigung der Wundheilung ist [12, 13]. Neben der Stimulierung der Zusammensetzung von Granulatgewebe erhöht GH die Kollagenablagerung und erleichtert die Epithelialisierung [14, 15]. Diese Wirkung von GH wurde in experimentellen Modellen von unterernährten Ratten gesehen, in denen die Verwaltung des Hormons das Granulatgewebe in früheren Wunden wächst [16]. Ähnliche Ergebnisse wurden in GH-Transgenic Mäusemodelle [17] gefunden. Obwohl in der Literatur über diese besondere Aktion von GH widersprüchliche Daten zu finden sind, werden die meisten Studien ihren Nutzen unterstützen und die positiven Auswirkungen (Tabelle 1) werden später im Text ausführlich beschrieben. Man sollte feststellen, dass die Aktivierung von GH in der Regel in Morbidsbedingungen als katastrophale oder chronische Krankheiten hergestellt wird und keine Auswirkungen auf gesunde Themen haben kann. Wenn wir beispielsweise eine Schädigung bei normalen Individuen künstlich erzeugen, gibt es keine Unterschiede hinsichtlich der Geschwindigkeit der Wundheilung zwischen GH-behandelten Personen und Kontrollen [18]. Manche Daten deuten darauf hin, dass die systemische GH-Behandlung für die Wundheilung in gesunden Menschen (Dok. Gleiches gilt für gesunde Menschen, wenn wir versuchen, das Immunsystem mit GH [20] zu stimulieren. Es gibt viel Belege, um einen fruchtbaren Effekt von GH in Patienten mit kritischer Gliedmaße zu unterstützen, die in der Regel unter iischen Geschwüren leiden, oder in Diabetes mellitus (DM) [21, 22]. Letztere Daten zeigen die besondere Rolle, die das Hormon je nach Morbidzustand des Patienten spielen kann. Zahlen 1–3 zeigen die Entwicklung eines Patienten mit kritischer ischemia der unteren Gliedmaßen, das vor und nach 8 Wochen Behandlung mit subkutane GH-Verwaltung leiden (0,4 mg/Tag).

1. Entzündungsphase * Stimulierung der Rekrutierung von Entzündungszellen: Monocytes und T-lympyte durch Erhöhung der MCP-1-Werte ohne Änderung der Neutrophilenzahl. * Schwierige Wunden von Entzündungszellen.

Phase 2 Proliferation: Granulationsgewebebildung (dosisabhängig) * Schwierigkeit von Fibroblasten und Myofibroblasten. * Erhöhung der Proliferation von Fibroblasten und Gesamt Kollagen. * Verstärkte Sekretion von ECM: Gerüstfunktion. * Mehr Verbreitung und Migration von Kerosocytes, beschleunigte Epithelisierung. * Angiogenese: * stärkt die Bildung von Ziegen. * Direkt, oder indirekt: VEGF, FGF oder SDF-1. * Attraction of endothelial Zellen vom Knochenmark. * Es könnte die neurogene Reaktion verbessern. * hohe Dosen von GH können die Schließung von Wunden (mehr Wachstum von Granulatgewebe) verzögern.

3. Neugestaltungsphase * beschleunigt die Neugestaltung des Granulatgewebes.

Tabelle  1.

Kernpunkte zum Nachweis von GH und Wundheilung.

Grafik  1.

Fünf   Minuten reaktiver Hyperämie-Test. Reaktion auf künstlich induzierte ischemia in einem betroffenen Glied mit chronischer Bedrohung istchemia und einer nicht tödlichen Wunde. Die Gliedmaße ist gepresst, bis der Fluss für 5   verloren geht; Minuten. Ergebnisse nach 8 Wochen systemischer GH-Behandlung. RHT: reaktive Hyperämie-Test; RHT0: Druck auf Basislinie; RHT30′′: Druck auf 30 & &bsp; Sekundarstufe; RHT1′-2′-3′-4′-5′: Druck auf 1, 2, 3, 4 und 5   Minute. y-Achse: mm Hg (Daten aus dem GHAS-Test)

Grafik  2.

Evolution im gleichen Patienten, der in Abbildung  1 des Sklebrach-Index (ABI) berechnet wurde, berechnet als die Rate des arterialen Drucks, der durch den arterialen Braialdruck geteilt wird, und der arterielle Druck auf den Kopf (gemessen in mmHg). Ergebnisse zeigen eine positive Entwicklung in der Agiogenese, parallel zur Weiterentwicklung der Wunden und der 5   Minuten RHT (Daten aus dem GHAS-Test).

Grafik  3

Bild einer nicht tödlichen Wunde im gleichen Patienten wie in Abbildung  1 Leid aus chronischer Extremität istchemia. Evolution nach 8   Wochen der systemischen Verwaltung von GH: (A) Basisbild und (B) Endbild (Daten aus der GHAS-Studie)).

Die Regulierung von Stoffwechselfaktoren, die bei der Wundheilung tätig sind, ist bekannt, wenngleich einige Aspekte noch nicht geklärt werden müssen. Wachstumshormon-Releasing Hormon (GHRH) und Ghrelin sind einige der wichtigsten Faktoren, die nicht nur die Synthese und Freisetzung von GH aus der Hypophyse kontrollieren, sondern auch den GH-Rezeptor (GHR) und seine Funktion [23, 24] regulieren. Wie es weitergehen wird, werden beide Hormone auch als Fähigkeit bezeichnet, den Heilungsprozess zu verbessern. Obwohl dies nicht das Ziel dieser Überprüfung ist, können wir den Verein zwischen Klotho und der GH/IGF-1-Achse [22], vor allem während der Herausbildung, nicht vergessen.

Kernproblem ist es, den besten Weg für das zu verwendende Hormon und das beste Fahrzeug zu finden, um es auszuführen. Während die GH sowohl systemische als auch lokale Verwaltung nachweislich wirksam bei der Heilung von Wunden, im Falle von IGF-1, des Hauptvermittlers von GH-Maßnahmen, systemisch, im Gegensatz zur lokalen Verwendung, sind keine Auswirkungen zu haben, wahrscheinlich weil GH direkte Maßnahmen ergreifen kann, die zu ihren indirekten Maßnahmen zur Stimulierung anderer Wachstumsfaktoren, die an der Wundheilung beteiligt sind, hinzugefügt werden. Man muss darauf hinweisen, dass die Konzentration von GH, wenn sie lokal angewendet wird, und die Dosis, wenn eine systemische Verwaltung gewählt wird, auch von Bedeutung sind und die endgültige Wirkung und/oder das Auftreten von Komplikationen bestimmen können. Systemic GH kann die Kollagenproduktion und mechanische Stärke der Wunden erhöhen [15, 25]. Es wurde berichtet, dass die systemische GH-Verwaltung den zersplitterten Hautfehler in Schweinen beschleunigen könnte [7]. Systemische Verwendung von GH kann jedoch Nebenwirkungen auslösen, die bei der Nutzung dieser Art zu berücksichtigen sind. Solche Sicherheiten sind abhängig von der Dosis und der Zeit der Verwaltung. Obwohl die aktuelle Verwendung von GH besser ist, um die Möglichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, ist leider auch diese Art der Verwaltung einige Mängel aufweisen. GH-Therapie hat jedoch auch den Vorteil ihrer relativ niedrigen Kosten. Um Wachstumsfaktoren für medizinische Verwendung in nicht tödlichen Wunden zu erzeugen, ist teuer, und dadurch könnte die Produktion dieser Faktoren durch die lokale GH-Verwaltung kostengünstiger werden.

Werbung 2s und klinische Nachweise von GH-Maßnahmen zur Wundheilung

GH-Maßnahmen zur Wundheilung wurden in verschiedenen Studien aus makroskopischen und mikroskopischen Sichtpunkten bewertet.

GH stimulierte während der Entzündungsphase von Haut Wunden in Mäusen die Rekrutierung von Entzündungszellen nach 3 und 2 Tagen der aktuellen Behandlung, um die Schädigung des verletzten Gewebes zu verbessern [26]. Monocyte chemoattractant Protein-1 (MCP-1), und T-lympytes spielen bei der Kontrolle des Heilungsprozesses eine Schlüsselrolle. GH ist ein starker Induktor dieser Zellen [27, 28, 29] und aktiviert menschliche monocyte chemotaxis und Migration [29]. Eine niedrige Dosis exogenous GH-Verwaltung führt den Ausdruck von MCP-1 mRNA bis zu achtfachen [28]. Wie es weiter beschrieben wird, kommt die Stimulierung dieser Immunzellen durch GH nicht nur zur Entzündungsphase, sondern auch zu giogenen und neurogenen Reaktionen [19]. Nach der Analyse der Wunden in der Entzündungsphase, in der GH derzeit in Mäusen verwendet wird, stiegen GH-behandelte Mäuse die Zahl der Makrophages um etwa 15 % und die Anzahl der Lymphozyten um 50 % ohne Änderung der Neutrophilen Rekrutierung [26].

Die Auswirkungen von GH auf das Immunsystem wurden umfassend analysiert. In einem Modell der Periitonitis verringerte GH die bakterielle Fläche in der Peritonealschicht und erhöht die Zahl der exudativen Neutrophilen [30]. GH erhöht außerdem die Thymiamasse bei Patienten, die mit dem humanen Immundeficiency-Virus (HIV) infiziert sind, und die Zahl der CD4+ T-lympyten [31]. In diesen Fällen konnte GH die Immunfunktion wiederhergestellt werden.

Eine Studie in männlichen Mäusen, in denen eine Inhaftierung stattgefunden hat, zeigte, dass die lokale Verwaltung von GH zu einer erhöhten zellulären Infiltration in der Wunde geführt hat, die hauptsächlich durch Entzündungszellen, Fibroblasten und Myofibroblasten besetzt wurde, während in der Kontrollgruppe (die das Hormon nicht erhalten hat) diese Art der zellulären Infiltration nur an den Kanten der Wunde beobachtet wurde. Laut dieser Feststellung hat GH direkt oder indirekt die Migration und Rekrutierung von Zellen, wie z.B. Fibroblasten, auf die Schädigungsstelle beschleunigt [26].

Fibroblasts spielen in allen Aspekten dieses Prozesses eine Schlüsselrolle. In Reaktion auf Frühverletzte werden Fibroblasten proliferate und in die Wunde verlagert. Sie tragen wesentlich zur Synthese der extrazellulären Matrix (ECM) bei, die ein Gerüst für das zelluläre Wachstum darstellt [32]. Fibroblasten ekretenten zudem verschiedene wichtige Zytokine mit autokratischen und paracrine Effekten [33, 34, 35, 36]. In Abbildung 4.

Grafik  4

Schematische Beschreibung der Auswirkungen von GH auf eine Wunde während des frühen Entzündungsverfahrens und der Phasen danach. Letztendlich führt GH auch zur Beschleunigung des Granulatgewebes und der Wunde. Blaue Pfeile geben Stimulierung an.

Die Rolle von GH bei der Beschleunigung des Granulatgewebes wurde in der vorherigen Arbeit beschrieben [37]. In Reaktion auf GH in der Phase des Granulatgewebes wurde auch die Zellaufnahme zusammen mit der Kollagenablagerung beschleunigt. Nach 7   wurde eine erhöhte Mitose und Migration von Keratiocyte festgestellt; die Tage des Mitentscheidungsverfahrens in Mäusen, die mit dem Hormon behandelt werden, parallel zur Sekretation von ECM, um dem genannten Granulatgewebe (26]) in Einklang zu bringen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass GH die Migration und die Verbreitung dieser Zellen bereits in der ersten Woche der Behandlung [26] beschleunigte, aber auch die Analyse der Proben zeigte, dass die aktuelle Behandlung mit GH unabhängig von der verwendeten Konzentration die Gesamt Kollagenablagerung nach 7 und 14   Behandlungstage erhöht. GH-Therapie beschleunigte nicht nur die Neugestaltung des Granulatgewebes, sondern auch die Epithelisierung, mit einer stärker stratifizierten Epidermis. Eine weitere Studie zeigte, dass die systemische Anwendung von GH die Bildung von Granulatgewebe in Wunden von unterernährten Ratten [16] stimulierte.

In-vitro-Studien zu Platten, die mit Matrigel® mit endothelialen Zellen beschichtet sind, haben gezeigt, dass GH einen milden Effekt produziert, der die Zellmorphologie betrifft, die ECM erhöht und die Bildung von Strukturen, die denen der Obergrenzen entsprechen [38]. Manche Daten, die die GH-Maßnahmen zur Kollagenentnahme unterstützen, wurden bei Patienten mit acromegaly beschrieben, in denen der Überschuss von GH schwere Herzschäden mit Fibrosis [22] bestimmt.

Die Rolle von GH bei der Verbreitung von Fibroblasten ist für den Wundheilungsprozess von entscheidender Bedeutung [39]. In einer Studie, bei der GH vor Ort angewendet wurde, stieg die Verbreitung von Fibroblasten deutlich an, wie dies von einem Ttrazolium-basierten Farb-Test angegeben ist. Jedoch unterscheidet sich die Zunahme der Verbreitung nach der Konzentration von GH, die 2,5   beträgt;IU/L die beste Dosis, um die Verbreitung von Fibroblasten zu stimulieren [40].

bästa steroiden med minst biverkningar spielt während der Granulatphase und der Strukturierung von Geweben eine wichtige Rolle, da neue Schiffe für die Weiterentwicklung der Wundheilung erforderlich sind. Endotheliale Zellen zeigen die GHR [41] und die Beteiligung von GH an dem letzteren Prozess wurde weithin nachgewiesen und überprüft [21, 22, 42]. GH-transgenische Mäuse zeigen außerdem eine Zunahme der Blutgefäße während der Gewebereparatur [19].

GH kann direkt auf endothelialzellen über die GHR oder indirekt tätig werden, indem andere Wachstumsfaktoren wie VEGF, FGF oder SDF-1 erhöht werden; auf diese Weise erleichtert das Hormon die Verbreitung, die Migration und die Bildung von endothelialen Zellröhren sowie die Anziehungskraft dieser Art von Zellen vom Knochenmark durch den DXCR4-Rezeptor für SDF-1 [43].

Die Bildung von Blutschiffen ist bereits 7   Tage nach der lokalen Verwaltung von GH in Mäusen. Auch ist die verwendete Dosis wichtig, da bei 10 -7  M-Dosen von GH eine höhere Anzahl von Blutgefäßen im Granulatgewebe produziert wurden, gegenüber der Kontrollgruppe und der Gruppe, die mit GH 10–8   behandelt wird,M [26]. Ähnliche Auswirkungen wurden auch nach 14   Behandlungszeiträume beobachtet, die darauf hinweisen, dass GH seine proangiogene Wirkung während der 2+nbsp beibehalten hat.

All diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass GH Mitglied dieser Moleküle ist, die auf Hautzellen Klage erheben, und bestätigen frühere Forschungsarbeiten, die zeigen, dass nach einer Schädigung der Haut der Prozess der Wundheilung in GH-Transgenischen Mäusen beschleunigt wird, die GH [19] über GH berichten. In der letzteren Studie entwickelten vollstreckbare und excisionale Wunden ein hoch vaskuläres Granulat. Jedoch hat sich die platzierende Kraft dieser Verletzungen nicht erhöht. In diesen verletzten Mäusen war die Schließung sogar verzögert, weil die Granulationsgewebebildung zugenommen hat, was darauf hinweist, dass GH dieses wesentliche Gewebe zur Heilung anbauen kann, aber andererseits bei hohen Dosen, das Überwachsen von Granulatgewebe kann sogar die Schließung verzögern. Autoren dieser Studie unterstützen auch die Tatsache, dass diese Maßnahme von GH auf Heilung wahrscheinlich nicht über IGF-1 [19] verwischt wird, im Gegensatz zu früheren Studien, die eine direkte Rolle von IGF-1, die von GH in Wunden [44, 45] ausgelöst wird. Derzeit unterstützen viele Beweise, dass die Verbreitung von IGF-1 die Wunde nicht beeinträchtigt, aber dass IGF-1 vor Ort von Fibroblasten, Makrophages und endothelial Zellen verantwortlich ist für die Wundheilung [46, 47]. Jedoch erhöht die Konzentration von IGF-1 mRNA im Granulatgewebe auf  vivo [48]. Liegt die Wirkung von IGF-1 auf Wundheilung aufgrund der lokalen Produktion von IGF-1, die von GH innerhalb der Wunde hergestellt wird, gleichfalls wichtig, dass die derzeitige Verwaltung von GH die Heilung von Wunden erleichtern kann.

Da es später beschrieben wird, haben einige der Hormone, die mit der Kontrolle von GH-Sekretion zusammenhängen, wie GHRH und Ghrelin, auch positive Auswirkungen auf die Wundheilung gezeigt, was erneut den starken Einfluss der GH auf die Wundheilung zeigt.

2.1. Signaling Wege in der Wundheilung

2.1.1. Der JAK/STAT-Signalweg

Janus kinase (JAK) Signaltransdukter und Aktivierungswege (STAT) gelten als eines der am häufigsten geeigneten intrazellularen Signalwege, die von Hormonen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen genutzt werden, um ihre zellularen Aktionen [49] durchzuführen, und es ist auch an der Wundheilung beteiligt [50]. Zellproliferation, Migration, Differenzierung und Apoptose werden durch diesen Weg verwickelt [51]. Wenn die Kontrolle geändert wird, fördert dies chronische Entzündungen.

Grundsätzlich wird die Verordnung des JAK/STAT-Weges von verschiedenen Mechanismen wie der Tyrosinphosphatase, der Internalisierung von Signalen, Rezeptoren-Atagonisten und Hemmnissen wie Hemmnissen von aktivierten STAT-Proteiden (PIAS) oder Unterdrücken von Cytokine-Signalproteinen (SOCS) [52] durchgeführt.

Indirekte Beispiele für die Überschneidung dieses Wegs in der Wundheilung sind das Verhältnis des Immunsystems, des Hauptakteurs während der Heilung. Hemmnisse des JAK/STAT-Signalweges werden zurzeit zur Behandlung von autoimmunen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis und rheumatoid Arthritis [53] verwendet.

GHR ist ein transmembranes Protein der Klasse I Zytokine, das Homodimerizes nach ihrer Bindung an die Liga und Signale durch die Familie der Tyrosin kinas von JAK2 und die Rekrutierung von Transkriptiven der STAT-Typ, insbesondere Isoform 3 und 5. Intracellulare Signalgebung beinhaltet die Aktivierung verschiedener intrazellulärer Proteine, einschließlich IRS-1, MAPK und Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) [54]. Intracellulare Signalgebung durch GH wird von der Familie der Zytokine Signaling-Träger (SOCS) [55] abgegrenzt.

Verschiedene Mitglieder dieses Pfades wurden beschrieben, aber ihre Hauptaufgabe ist es, extrazelluläre Informationen über spezifische Rezeptoren, die für die Förder- und Phosphorylierung verbindlich sind, an den Nukleus zu übermitteln. Um die Funktionsweise des letzteren Weges zu beschreiben, ist nicht der Gegenstand dieser Überprüfung, und wir werden uns auf die Aspekte der Wundheilung konzentrieren.

2.1.1.1. Rolle von JAK/STAT bei der Wundheilung

Fibroblasten, Endoothelialzellen, Keratinen und Makrophages sind einige der Zellen, in denen Zytokine und Wachstumsfaktoren, unter Verwendung des JAK/STAT-Weges, eine wichtige Rolle im Prozess der Wältigung spielen. Pathologische Bedingungen können das normale Funktionieren dieses Wegs beeinflussen, die Schließung der Wunde verzögern und zur Entwicklung einer chronischen Wunde führen [56]. z.B. untersuchten das Gen Expressionsmuster von sieben SOCS-Mitgliedern in Geweben, die von chronischen venous Beingeschwürten gesammelt wurden; sie fanden deutlich höhere mRNA-Werte von SOCS3 und SOCS4  in chronischen Unhealengeschwüren im Vergleich zu Heilungs-/schweren [57]. In chronischen Wunden ist es erforderlich, dass der JAK/STAT-Ausgang verstärkt wird, insbesondere in Fällen, in denen sein normaler Betrieb beeinträchtigt wurde; insbesondere in einem Umfeld von sensierenden Zellen oder DM, in dem ein verringerter Wachstumsfaktor/Rezeptor-Signaling [53] besteht.

GH ist eine der Wachstumsfaktoren, die den JAK/STAT-Ansatz als intrazelluläre Signalwege für die Durchführung seiner Maßnahmen verwenden. Konkret wurde die Hemmung dieses GH-Signals durch SOCS-Mitglieder als Schlüsselfaktor für GH-Effekt und vasoinhibins verteidigt. GH führt zudem den Ausdruck von GCIS und SOCS1–3 ein, der nahelegt, dass diese Proteine auch eine physiologischen Rolle in der GH-Sekretation spielen können. SOCS2 scheint die Kontrolle der GH-Tätigkeit [58] zu übernehmen. In diesem Sinne können pro-infektiöse Zytokine wie IL-1B oder TNFα und Endotoxine, die häufig in entzündungshemmenden Staaten wie DM oder Patienten mit schweren Peripherieerkrankungen angestiegen sind, SOCS-Proteine auslösen, die zu einer GH-Insensitivität führen könnten. SOCS2 wurde jedoch festgestellt, dass paradoxerweise GH-Signaling bei hohen Konzentrationen in Mäusen [58] verstärken kann. So können sowohl unkontrollierte Entzündungen als auch Infektionen bei Wunden die Maßnahmen von Wachstumsfaktoren blockieren, die diesen Weg nutzen, und die Heilung verzögern (Abbildung 5).

Grafik  5

Aktivierung der GHR durch GH, verwaltet oder von der Hypophysen (systemic) oder lokal auf der Wunde (topical) kontrolliert. (1) Nach der Wechselwirkung zwischen GH und seinem Rezeptor (GHR) wird eine Kaskade von Signalgebungswegen von JAK2 Aktivierung initiiert, die zu einer Reihe von Gene führt. (2) Die GHR kann zusammen mit GH und dem Nukleus umgeleitet werden, wo sie auch Genession aktivieren kann. (3) GH und GHR können nach der internen Strukturierung eine Lysosomal-Verschlechterung erleiden, aber auch, je nach Gewebe, kann das Hormon eine spezifische proteolytische kleavage erleiden, die den Ursprung in vasoinhibins (4), die einegiogene und arteriogenese blockieren können. (5) SOCS wird nach der Übertragung der GHR auf den Kern der Zelle ausgedrückt und sie wirken durch die Beschränkung des GH-Signals, direkt oder berühren die Umverteilung der GHR auf den Kern. (6, 7) Zellen können GH ausdrücken, die in einer autokratischen (6) oder Paracrine (7) handeln. Diese zelluläre Produktion des Hormons kann zu einer Interaktion mit der Membran GHR (8) führen, die die Wirkung von endokrinem Hormon oder exogenierter Hormon oder aktueller Verwendung beeinträchtigt; diese auto-paracrine GH können sogar die Entensitisierung der GHR erzeugen, was die GH-Maßnahmen auf diesem Niveau beeinträchtigt. Auf der linken Seite der Zahl werden die Signale, die GH auf den Ausdruck mehrerer Gene, die zu mehreren positiven Effekten führen, wie z. Am Recht der Zahl kann man feststellen, dass einige pathologische Situationen wie Diabetes mellitus (DM) oder Peripheriechemia zu Entzündungen führen. Il-1β, TNF-α oder Endotoxine, führt dazu, dass die Expression oder Aktivierung von SOCS, die GH-Signalwege blockieren, in die Tat umgesetzt wird. blaue Pfeile: Stimulierung, rote Pfeile und Quadrate, Hemmung. +: Aktivierung; −: Hemmung.

Obwohl nicht richtig bekannt, ist das JAK/STAT-Signaling durch SOCS-Proteine geregelt, die Einfluss auf die Maßnahmen von Zytokinen und Wachstumsfaktoren haben, sowie auf die Zellen, die am Wrackprozess beteiligt sind [52]. SOCS ist mit Entzündungskrankheiten verbunden, da IL-6 in Ermangelung von SOCS3 einen abnehmenden Tumor necrosis Faktor Alpha (TNFα) durch die Hemmung des STAT3-Signals ausübt. Es muss betont werden, dass die Immunreaktion, die für die Wundheilung von entscheidender Bedeutung ist, durch IL6 [59] moduliert wird. SOCS4 und SOCS5 sind auch mit EGF-Signaling verknüpft, die Regulierung seines Rezeptors (EGFR) und die Signalkapazität in sensierenden Fibroblastzellen [53].

Die Auswirkungen des JAK/STAT-Ansatzes scheinen zeitabhängig zu sein: positiven und Schutz in frühen Phasen, während negative und in der späteren Phase [60] negativ sind.

Kodifizierung der STAT-Gene und Aktivierung der STAT-Proteine wurden direkt mit der Heilung in Darmepidemien verknüpft [61].

Weitere Untersuchungen zu zellulären und molekularen Mechanismen und Signalgebungswege, die an der Wundheilung beteiligt sind, und Methoden zur Aktivierung von Stammzellen durch verschiedene Behandlungen werden in Zukunft mögliche Vorteile in diesem Prozess hinzufügen; daher könnte GH, der Anti-Ansatzfaktor für Exzellenz, eine davon sein.

2.2. GH, zirkuläre Störungen und Wundheilung

Alle Organismen verfügen über einen Anpassungsmechanismus, und mehrere ihrer Funktionen werden mit Umweltfaktoren abgestimmt und verfügen über biologische Uhr, die die Zeit endogen abschätzen. Funktionen wie der Schlaf-Werke-Zyklus und die Sekretion verschiedener Hormone zeigen einen Rhythmus mit einer charakteristischen Periode von ~24  hours (die sogenannten zirdischen Rhythmus). Es besteht eine Beziehung zwischen der Fütterung, den Organen, die an der Nahrungsaufnahme, den Stoffwechselnetzen und der zirdischen Physiologie beteiligt sind. Eines der wichtigsten endokrinen Achsen, die am zirdischen Rhythmus beteiligt sind, ist die Achse Ghrelin-GH-IGF-1. Die Koordinierungsfunktion dieser Hormone liegt in der Steuerung von Appetit, Verhalten, Wachstum und Zellverbreitung, wobei die Stoffwechselordnung von Nährstoffen und all diesen Prozessen, die von ihnen abhängig sind, eindeutig beeinflusst wird, da sie die Heilung ist. Manche Hormone wurden in der Verordnung über die zirkuläre GH-Produktion als Kortisol, Thymrotropin (TSH) und Insulin, zusätzlich zu einigen wichtigen Neurotransmittlern [62], enthalten.

GH wird hauptsächlich von der teriorhygienischen Drüste freigesetzt, es gibt in praktisch allen Organismen eine Peripherie, die stark von Entwicklungsstufen abhängig ist, auf dem Niveau von Geweben als Nervensystem oder dem Immunsystem, Herz-Kreislauf, Gonadal und musculoskeletal. Diese Peripherie spielt eine autokrine und paracrine Rolle [63]. Plasma GH zeigt ein zirkuläres Muster der Sekretion, das je nach Geschlecht und Alter unterschiedlich ist; während Puberty erreicht das Hormon seine höchsten Plasmawerte, aber einmal Puberty endet, beginnt die Sekretion des Hormons, bis es in elderischen Menschen praktisch nicht mehr möglich ist [64].

Das zirkuläre Muster der GH ist von Ernährungsstatus (kalorische Aufnahme), Alter, Stress, Geschlecht, körperliche Bewegung und Schlafmangel betroffen. Nährwert ist ein entscheidender Faktor in der GH-Kretion; dadurch erhöht sich die Häufigkeit der GH-Sekretariat, während die IGF-1-Werte mindestens während der Kindheit [65] sinken. GHR wird während des Schnellstarts abgegrenzt [66, 67]. Nachweise für eine zirkuläre Wirkung auf die Verringerung des menschlichen GH-Gen Ausdrucks wurde als Reaktion auf die überhöhte Aufnahme von Kathloren [68] nachgewiesen, und die Adipositas wurde mit der Unterdrückung der GH [69] assoziiert.

In der REM-Phase des Schlafs wird die höchste Pulsamage von GH beobachtet, während Schlafdeprivation zu einer starken Hemmung der Nocturnal GH-Sekretion führt [70, 71].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die anhaltende Schlafentarmung mit dem nachfolgenden Stress zu einer Verringerung der Körpermasse, zu einem erhöhten Energieverbrennung, zu Veränderungen der Kreislaufhormone und zum Verlust der Immunsystemintegrität führt [72]. Stress-Mediatoren wirken auf Immunzellen, um die Produktion von Schlüssel-Regulierern für Regulierungs-Zyber [73, 74] zu vereinfachen. So beeinflussen zirkadiane Rhythmusstörungen die Werte von IL-1, IL-2, IL-6, TNFα, natürlichen Killerzellen, Adrenocorticotropmon (ACTH), Cortiol, GH und Melatonin, alle von ihnen spielen eine Schlüsselrolle bei der Wundheilung [75, 76, 77]. Melatonin hat potenzielle Auswirkungen auf das Immunsystem, da es die Ananas-Melatonin-Synthese mit Propranolol oder Ananasektomie führt, die Immunsuppression und negative Auswirkungen auf die Wundheilung [78]. Eine weitere Studie stellte jedoch fest, dass Melatonin die Wundheilung bei Nacht verbessert hat, die mit der normalen zirkulären Periode der Geheimion [79] zusammenfällt.

Trotz all dieser Daten sind einige Studien nicht mit dem Konzept einverstanden, das einen vorherrschenden Einfluss auf die GH- Freisetzung und ihre Auswirkungen unabhängig davon ausübt, wie es offenbar Ausgleichsmechanismen zur Förderung von GH-Sendern während der Wachsamkeit [80] gibt.

GH beeinflusst somit die Weiterentwicklung der Wundheilung. Physiologischer zirkulärer Rhythmus, mit einem höheren Hormongehalt in der Nacht, wird während der Nacht eine schnellere Heilung der Wunden bewirken und die Änderung dieses Musters durch verschiedene Faktoren könnte eine schwindende Wirkung auf die Wundheilung über GH und andere Hormone im Zusammenhang mit diesem entfalten, obwohl die Ausgleichsmechanismen langfristig beschrieben wurden.

Werbung 3. IGF-1 und Wundheilung

IGF-1 wird als Hauptvermittler von GH-Maßnahmen betrachtet, und es wurde als „authentic“ GH, zumindest für das Wachstum, angesehen, obwohl GH viele Maßnahmen direkt ohne Beteiligung von IGF-1 [27] ausübt.

IGF-1 ist ein Polypeptide-Struktur und funktional ähnlich wie Insulin. Es wird in der Leber und praktisch allen extrahepatischen Geweben hergestellt, und ihre Produktion hängt nicht nur von GH ab, sondern wird auch stark vom Ernährungszustand des Organismus beeinflusst, mindestens in der Leber. Die lokale Produktion von IGF-1 hat gezeigt, dass viele physiologischen und pathophysiologischen Staaten wie z.B. die fetale Entwicklung, die Athersiosose und die Gewebereparatur geregelt werden. IGF-1 wird während der Gewebereparatur von Platten, Makrophages und Fibroblasten der Wunde [5] geheim gehalten.

In Wunden erhöht IGF-1 die Proteinproduktion und Zellproliferation und Migration, die im Heilungsprozess von entscheidender Bedeutung sind [81, 82]. IGF-1-Bezeichnung wird in subkutane [5] und in Mitentscheidung [83] Wunden und bei Verletzungen nach dem Brand [84] verstärkt. Manche Studien haben gezeigt, dass die Verwaltung der exogenen IGF-I verstärkten Proteinsynthese bei schwer verbrannten Versuchstieren [85].

Darüber hinaus werden die Wachstumsraten dieses Wachstumsfaktors in der Wunde von diabetic Patienten verringert. Wound-bezogene Parameter als Proteine, DNA, Hydroxyproline und Makrophages wurden als Folge von Diabetes verringert. Nach 14   Behandlungstage mit IGF-1  in Ratten mit Diabetes, die von Stroeptozotocin hergestellt wurden, wurde festgestellt, dass die Gesamtwerte von Hydroxyproline, DNA, Proteinen und Makrophages um 48, 52, 31, bzw. 40 % [5] gestiegen sind. Diese Daten unterstützen die Tatsache, dass die Unterdrückung von IGF-1 und die Makrophage-Funktionsstörung innerhalb der Wundenumgebung durch den diabetic State zumindest teilweise für die Verzögerung der Wundheilung in dieser Krankheit verantwortlich sind.

In diesem Zusammenhang ist die Beziehung zwischen dem IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) und dem Östrogenrezeptor (ER) von Interesse. Lokale verwaltete IGF-1 fördert die Reparatur von Wunden in einem geernten Tiermodell, der ovariectomisierten (Ovx) Maus, vor allem durch die Abschwächung der lokalen Entzündung und die Förderung der Reepithelialisierung. Konkrete IGF-1R- und ER-Atagonisten haben gezeigt, wie IGF-1-vermittelte Effekte auf die Reepithelialisierung direkt von IGF-1R [86] verbreitet wurden. Jedoch wurden die anti-infektiven Effekte von IGF-1 überwiegend von ERs, insbesondere ERa (Abbildung 6) verwickelt. Wenn ERa-null Mäuse verwendet wurden, konnte IGF-1 die Heilung nicht fördern und lokale Entzündungen erhöhen [86]. Diese Ergebnisse zeigen die große Komplexität der Wechselwirkungen zwischen Wachstumsfaktoren auf der Ebene der Haut.

Grafik  6

Lokale Bezeichnung von IGF-1  in einer Wunde. GH kann diesen Ausdruck induzieren, aber auch IG-1 kann von Platten, Makrophagen und Fibroblasten ausgehen. Lokale IGF-1-Induktivität und Zellverbreitung durch Interaktion mit seinem Rezept IGF-1R und wirkt auch anti-infektive Effekte, obwohl IGF-1 in diesem Fall über den Östrogenrezeptor a (ERa) handeln scheint.

Jüngste Daten zur systemischen Verwaltung von IGF-1 haben einen offensichtlichen Mangel an Wirkung bei der Wundheilung gezeigt. Man kann daher nur den IGF-1 vor Ort von Fibroblasten und Makrophages zur Regelung der Wundheilung beitragen [46, 47], obwohl es auch möglich ist, dass die verwendete Dosis und die Art der Verwaltung in diesem Fall nicht die am besten geeignete Stelle gewesen sind. Kann die systemische IGF-1 in der Wundheilung unwirksam werden, könnte die aktuelle Verwaltung von IGF-1 als andere Wachstumsfaktoren wie EGF, TGFβ oder die eigene GH.   angesehen werden; Zusätzlich stellt IGF-1 systemische Verwaltung milde Komplikationen wie Hypoglämie und Hypotonie her. Diese beschränken ihre klinischen Nutzen.

Werbung 4. Analoge von Wachstumshormon-Releasing Hormon (GHRH) und Wundheilung

Die Komplexität der GH-Verordnung scheint mit den vielfältigen Rollen zu zusammenhängen, die GH im menschlichen Körper spielt, sehr weit als die klassische Idee [27]. Interessanterweise werden einige dieser Rollen in Verbindung mit GH-Stimationsfaktoren gespielt.

Wachstumshormon-Releasing Hormon (GHRH) ist ein wichtiger neuroendocrines Peptid, der vom Hypothalamus dominiert und die Synthese und Freisetzung von GH [87] regelt. Klassischerweise wurde davon ausgegangen, dass die Rolle der GHRH einfach die Verordnung über die Synthese und das Geheimnis der GH [88, 89] war. GHRH und seine Rezeptoren sowie der Ausdruck von GHRH-Gen in mehreren extrahypotalen Geweben, einschließlich Placenta, ovary, testis, Verdauungstrakt und Tumoren [90, 91], deutet jedoch darauf hin, dass GHRH eine breitere Rolle spielt als nur auf die Regulierung der Hypophysen GH-Sekretariat; in der Tat scheint es besonders an Bedingungen zur Gewebeerneuerung und -reparatur beteiligt zu sein. Das Vorhandensein des Peptids in peripheren Geweben zeigt die Möglichkeit, dass die lokal produzierte GHRH als autokrine Wachstumsfaktor wirken könnte, die eine Rolle bei der Zellproliferation spielen. Neben ihren eigenen Maßnahmen in verschiedenen Geweben wurden mehrere GHRH-Voristen entwickelt, die zeigen, dass die Auswirkungen dieses Neuropeptids direkte Maßnahmen auf die Wundheilung umfassen könnten. Beispiels einer Pionierarbeit hat gezeigt, dass der GHRH vornist JI-38 die Verbreitung und Migration von embryonalen Fibroblasten (MEF) [92] fördert. In GHRH-R-Rezeptoren (GHRH-R) und ihrer Milzvariante 1 (SV1) in GHRH-R negative 3T3 Fibroblasten wurde gezeigt, dass sie ihre Verbreitung fördern, wenn GHRH und seine Analogie angegeben sind [93, 94]. Trotz ist es logisch, dass die Fbroblast- Stimulierung durch GHRH vornist von GH/IGF-1 verwischt werden könnte. Manche Autoren haben festgestellt, dass die Verwendung von MR-409 und MR-502 GHRH vornisten eine Förderung der Wundheilung durch die Förderung der Verbreitung und des Überlebens von Dermal Fibroblast durch Phosphorierung der ERK1/2 und AKT-Strecken gab, obwohl weder GH noch IGF-1 in Fibroblasten nach 4   deutlich zugenommen haben; Stunden Exposition gegenüber diesen Vorläufern. Des Weiteren zeigte keiner der Voristen eine Wirkung auf die Expressionsniveaus von IGF-1-Rezeptoren (IGF1-R) oder dessen Phosphorform. Diese Erkenntnisse bedeuten daher direkte Auswirkungen von GHRH und seinen Vorläufern auf extra-pituitäre Zellen und Gewebe [95].

GHRH beeinflusst die Verbreitung von Fibroblasten sowie ihre Migration und den Ausdruck des glatten Muskel Aktin α (S-SMA) [92], das in Stressfasern organisiert wird und die vertragswidrigen Kräfte auf der extrazellulären Matrix [96] ausübt. GHRH kann daher gleichzeitig sowohl das kinetische Profil als auch die Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten (Abbildung 7) regulieren.

Grafik  7

Mögliche Auswirkungen von GHRH auf die Wundheilung. Es besteht die Möglichkeit, dass GHRH in Zellen in einer Wunde ausgedrückt wird, da sein kurzes Plasma seine Auswirkungen auf die Wundheilung nicht erläutert. GHRH vornismen leiden jedoch nicht an einer proteolytischen Schädigung; daher können sie die Auswirkungen von GHRH auf die Verbreitung und Migration von Fibroblasten und ihre Differenzierung in Myofibroblasten verspüren und den Ausdruck eines glatten Muskel-Aktin, der das Aussehen von vertraglichen Kräften auf der extrazellulären Matrix (ECM) begünstigt, verschärfen. blaue Pfeile: Einführung oder Aktivierung; rote Säule: Hemmung.

Die Unterdrückung des Wachstums von Fibroblasten in nicht heilendem Umfeld ist teilweise auf die verringerte Empfindlichkeit von einheimischen Zellen und die rasche Verschlechterung von Wachstumsfaktoren, die in verschiedenen Therapien verwendet werden, zurückzuführen, indem sie aus Entzündungszellen und Bakterien [97, 98] freigesetzt werden. Daher wäre es notwendig, einen Faktor zu haben, der auf den Fibroblasten eine starke milde Wirkung ausübt, während er gegen eine proteolytische Schädigung resistent ist. In diesem Sinne scheinen die oben genannten MR-Agonisten im Gegensatz zur natürlichen GHRH [95] eine erhöhte Resistenz gegen die Schädigung durch Proteases zu haben, da viele der Coded-Amt Aminosäuren in der Peptidkette durch synthetische nicht-natürliche und/oder nicht codierte Aminosäuren ersetzt worden sind, die für eine solche Schädigung wesentlich weniger anfällig sind [99]. Infolgedessen haben diese Analoge eine sehr lange Lebensdauer in   nachgewiesen;vivo, die sie vielversprechende Agenten für die Verwendung in der Wundheilung macht, wo ein in Proteases reicher Umfeld häufig gefunden wird. Noch mehr wurde festgestellt, dass MR-Klassen-Prenisten Tumorwachstum oder neoplastische Transformation [95] nicht stimulieren.

Ein weiterer Faktor, der die Verwendung von GHRH-Vornisten unterstützt, wurde in humanen dermalen Mikrovaskulären Endothelialzellen (HDMEC) gefunden, die sowohl die Hypophysen GHRH-R als auch ihre Milzvariante 1 (SV1) zum Ausdruck bringen. HDMEC ist für die Agiogenese verantwortlich, eine kritische Veranstaltung für die Bildung von Granulatgewebe [95].

Die von Fibroblasten produzierte endogene GHRH regt ihre eigene Tätigkeit an, und die Rolle, die GHRH-Signaling in der physiologischen Wartung der Wundheilung spielen könnte mit einigen GHRH-Agonisten verbessern.

Die hohe Konzentration von Glukose in diabetic Patienten hemmt die Verbreitung von Fibroblasten und fördert die Widerstandsfähigkeit gegen Wachstumsfaktoren, die abnehmende Wundheilung. Interessanterweise verbessert MR-409 das Überleben von Transplantierten Pankreas und hilft, Blutglucose in diabetic SCID- Mäusen [100] zu senken; daher wäre es interessant zu untersuchen, ob es diabetic Wunden, die schwer zu heilen sind, teilweise aufgrund der besonderen bakteriellen Umgebung, nutzen könnte. Manche andere Aspekte der diabeticen Verletzungen sollten jedoch ebenfalls angesprochen werden; dies ist der Fall der Auswirkungen der Neuropathie, der eigentliche Leiter dieses Prozesses.

Trotz dieser Daten bleibt der genaue physiologische und biochemische Mechanismus für die GHRH-Verbesserung der Wundheilung unklar. Neben der Produktion von GHRH in den Hautwunden scheint dies noch nicht klar zu sein. In Anbetracht seiner kurzen Lebensdauer ist es unwahrscheinlich, dass Plasma GHRH angemessene Niveaus erreichen kann, um zur Wundheilung beizutragen. Keine Möglichkeit, ist, dass einige GHRH-Voristen, die während der Heilung in den Hautwunden hergestellt wurden, für die Tätigkeit von GHRH auf Wundheilung verantwortlich sein könnten.

Ob diese scheinbar neuartige Funktion von GHRH in einer anderen Art von Heilung oder es ist ein Richtwert für die Aktivität eines strukturellen verwandten Peptid(s) ist, sollte eingehender untersucht werden, um einige der grundlegenden Aspekte der Hautbiologie und -reparatur sowie im Hinblick auf ihre möglichen Auswirkungen auf die therapeutische Wundheilung zu beleuchten.

Werbung Heilung in katalytischen Staaten: die Rolle des Wachstumshormons

Das Gleichgewicht zwischen anabolen und katalytischen Staaten und Hormonen kann die Wundheilung beeinträchtigen, da der Gesamtprotein-Kompetenz einen großen Einfluss auf diesen Prozess hat [101]. Proteinsynthese wiederherstellen und hält fettarme Körpermasse, bestehend aus Muskel, Haut und dem Immunsystem, alle, die während der Wältigung eine Rolle spielen. Wenn sich die Aktivität von anabolen Aktivitäten verringert, wie bei Stress, Alterung oder chronischer Krankheit, gibt es eine Ableitung von Proteinen im Energiebereich und beeinträchtigt daher die Wundheilung infolge der Proteinabbau in der Wunde zur Wiederherstellung verlorener fetter Masse. Ungleichmäßige Immunität und Heilung in den katalytischen Staaten sind direkt proportional zum Grad des fettarmen Massenverlusts [102, 103]. Proteinabbau scheint die Wundheilung zu verzögern, indem die Entzündungsphase verlängert wird (in der Fbroplasia, der Synthese von Kollagen und Proteoglycanen), die Verbreitungsphase (neoangiogenese) beeinträchtigt und die Wrackung verhindert [104]. Es wurde gezeigt, dass die Protein-Depletion Modelle einen Rückgang der zehnten Wunden bei Tieren verursachen und die mit einer eiweißreichen Ernährung gefütterten Ratten zeigten einen Rückgang der Wundintegrität und Resistenz gegenüber Kontrolltieren [105].

Schädigung von Burn führt zu akuten und schweren Entzündungen und einem Hypermetabolic Staat, der stark mit der Größe des Verbrennungsapparats in Verbindung steht [106]. In der ersten Woche erreicht der entzündungsprozeß einen Spitzenwert und hält sich in geringerem Maße über die Kontamination [107]. Der Hypermetabolic Staat beginnt 5   Tage nach dem Brand und kann bis zu 1   Jahre nach der Verletzung mit Energieanforderungen, die 150-200% des Basal-Folgenwertes erreichen [108].

GH ist eines der wichtigsten anabolen Hormone und hat wie andere anabole Hormone eine antikortisolische Aktivität, die die katalytische Reaktion dieses Steroid senkt, ohne seine anti-inflammatorische Aktivität zu verändern. Viele Studien haben gezeigt, wie nützlich die anabolen Hormone in bestehenden Wunden in katalytischen Staaten sind. Man kann jedoch nur schwer feststellen, ob der Nutzen auf die Erhöhung des systemischen anabolen Staates oder auf einen unmittelbaren Effekt auf den Sicherheitszustand der Wunde zurückzuführen ist [109].

Starr und intensive Übung, die sowohl katalytische Staaten sind, sind starke Impulse für GH, während akute oder chronische Verletzungen oder Krankheiten die GH- Freisetzung, insbesondere in den älteren Menschen [109], behindern. GH führt zu einem verstärkten Zustrom von Aminosäuren in die Zelle, wodurch der Fluss dieser Stoffe von derselben verringert wird. Die Erhöhung des Fettstoffwechsels, den GH produziert, ist ebenfalls vorteilhaft, da es die Aminosäuren für die Synthese von Eiweißen bewahrt, anstatt als Energiequelle verwendet zu werden.

Schwere Verbrennungen und Verletzungen, Menschen mit HIV-Infektion und ältere Menschen, alle von ihnen katalytische Staaten, sind Bevölkerungen, die von der GH-Therapie profitieren könnten. GH erhöht fette Masse, Muskelkraft und Immunfunktion in diesen Staaten, erfordert aber eine Aufnahme eines hochproteinigen, hochenergiereichen Diäten [109].

Die Haut ist ein Zielgewebe für GH, und GHRs wurden auf der Oberfläche von Epidermalzellen gefunden. Jüngste Daten weisen darauf hin, dass IGF-1 und Insulin auch einige der möglichen Auswirkungen der GH-Therapie in Wunden [110, 111] bieten. GH hat die Haut selbst in normalen Menschen exogen erhöht [112]. GH kann die Wiederauffüllungsrate von Standorten verbessern, in denen ein Hautgraft in Erwachsenen und Kindern mit schweren Verbrennungen oder Traumata (7, 10) stattfand. Außerdem wurde in experimentellen Modellen festgestellt, dass GH auch die Heilung beschleunigt, indem er die färösischen Inhalte, das Granulatgewebe und die gewundene Stärke sowie die lokale Produktion von IGF-1 durch Fibroblasten [109, 113] erhöht.

In einer Studie, die auf Verbrennungskindern durchgeführt wurde, wird auch die Rolle von GH in katalytischen Staaten unterstützt, da keine Unterschiede in der Sterblichkeit, dem Organversagen oder der klinisch signifikanten Morbidität zwischen den Gruppen festgestellt wurden und die Anforderungen für die Albumin-Erfüllung um 65 % gesenkt wurden, sowie Episoden von Hypokalkämie, ein unerwarteter Nutzen des Hormons [114]. Da es am Ende des Kapitels diskutiert wird, anders als in Kindern, wurde eine Erhöhung der Sterblichkeit bei Erwachsenen mit Verbrennungen gemeldet, wenn GH verwendet wurde [115]. Jedoch haben die Autoren der Studie in der pädiatrischen Bevölkerung schwer verbrannte Kinder mit rhGH für mehr als 10 &   Jahre, und sie haben berichtet, dass 0,2+nbsp; mg/kg/Tag der rhGH in diesem katalytischen Staat einige Vorteile hat, die Heilung der Geberseite um bis zu 30 % beschleunigen und den Krankenhausaufenthalt und die Kosten um 25 % senken. Sie haben auch gezeigt, dass GH die Proteinsynthese um mehr als 25% erhöht. Eine weitere Studie hat auch ergeben, dass GH signifikante Serumerhöhungen in anderen Parameter wie Gesamtkatecholaminen, Insulin, Glukose oder freie Fettsäuren verursacht. GH-Therapie zeigte sogar einen Anstieg des Blutflusses des Beins [114].

Zusammenfassung der Verwendung von GH zusammen mit einer angemessenen Ernährung und Eiweißaufnahme in den entsprechenden Dosen verbessert die Aktivität von anabolen Stoffen und wirkt sich somit positiv auf die Heilung der Wunden aus, auch bei Patienten mit Rückenmarkverletzungen, wie Abbildung 8 zeigt. Obwohl viele Daten vermuten, dass die Wirkung von GH auf Wundheilung direkt sein kann, ist es noch nicht bekannt, ob andere Hormone zu diesem positiven Effekt beitragen könnten.

Grafik  8

Entwicklung eines Druckgeschwürs am Fuß eines viertriplegischen Patienten (vollständige Rückenmarkverletzung, C5-C6), der mit GH behandelt wurde, hat sich vor der Behandlung (02/27/2013) und während der gesamten Behandlung (02/27/2013) bewährt.

5.1. Ghrelin, GH und Wundheilung

Ghrelin (GH-Releasing Peptid oder GHRP) ist ein kleiner Peptid, der 1999 im Gastrointestinaltrakt gefunden wurde [116]. Obwohl es hauptsächlich vom Magen geheim ist, ist bekannt, dass Ghrelin auch in anderen Gebieten wie dem Darm oder der Placenta produziert wird.

Neben den bekannten Maßnahmen zur Regelung der Konsum- und Energieausgaben wurde auch festgestellt, dass dieses Hormon bei der Kontrolle von Entzündungen und Stoffwechsel, wie Do leptin und Adiponin, eine Rolle spielt. Tatsächlich sind alle drei Hormone in chronischen Krankheiten miteinander verbunden [117, 118, 119]. Interessanterweise kamen die Autoren in einer Studie, die die Beziehung zwischen diesen Hormonen in Verbrennungen angegangen hat, zu dem überraschenden Ergebnis, dass sie in zwei verschiedenen Fällen gehandelt haben: eine in normalen physiologischen Verhältnissen oder chronischen Krankheiten und eine andere nach schweren akuten Stress wie Brandschaden [120]. Dies kann ein Anpassungsmechanismus sein, der von der physiologischen Situation oder der Art des pathologischen Zustands abhängt.

Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Ghrelin die durch Verbrennungen verursachten Hemodynamik und metabolischen Veränderungen sowie Krebs, Herzschäden und durch Verbrennungen verursachten Schäden verbessert und die Heilung von Wunden erleichtert [121].

In Bezug auf die hemodynamische Rolle dieses Hormons wurden in den Aorta, dem linken Herzventricles und dem linken Herz-Atrium in Ratten Rezeptoren gefunden. In gesunden Menschen verringert die intravenöse Infusion von Ghrelin den Blutdruck, erhöht den Herzindex und produziert ein größeres Volumen des Pulses [122].

Ghrelin hat auch einen entzündungshemmenden Effekt, indem es die Sekretion von IL-6 und TNFα von monocyten und T5 Zellen [119, 123] verhindert. Die Schutzfunktion von Ghrelin scheint von der Integrität der GH/IGF-1-Achse abhängig zu sein, da in Studien über Entzündungen mit Pankretitis der Schutz vor Entzündungen nicht in hypophysischen Ratten geschieht, es sei denn, sie erhielten IGF-1   parallel zu Ghrelin. In diesen Studien, als normal GH-Sekretion erreicht wurde, wurde die Entzündung im Schweregrad verringert, wobei die Pankreas schneller wiederaufgebaut werden, was zu einer Verringerung der Serumkonzentrationen von Interleukin 1-β-Pro-Sondierung (IL-1β) sowie der Amylas- und Lipase-Tätigkeiten führte. Außerdem gab es einen Anstieg des Pankreatischen Blutflusses, und die DNA-Synthese stieg in diesem Organ. Dies zeigt, dass die mögliche Rolle von Ghrelin bei den katalytischen Staaten ein angemessenes Funktionieren der GH/IGF-1-Achse [124] braucht. Diese letzte Erklärung wurde auch durch Modelle von Colitis unterstützt, bei denen die Behandlung mit Ghrelin deutlich den Bereich der Schäden in den Kolonien Mucosa in den intakten Ratten verbessert hat, aber in hypophysischen Tieren erhöht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Raten mit normaler Produktion von GH-IGF-1 den Blutfluss in der Kolon mucosa und die erhöhte Schleimhautzellverbreitung während der Behandlung mit Ghrelin sowie die Senkung der IL1-1β- und Myeloperoxidase verbessert hatten; das Gegenteil, was in hypophysischen Ratten gefunden wurde [125].

Die therapeutische Wirkung von Ghrelin auf die Wundheilung wurde auch anhand eines Ratsmodells bewertet, in dem die Strahlenverwaltung mit der Einführung einer Wunde kombiniert wurde. Die veränderte Heilung einer durch Strahlung verursachten Wunde findet häufig in klinischer Praxis und die genauen Mechanismen, mit denen dies geschieht, sind noch nicht klar. In diesem Wrackmodell förderte die Verwaltung von Ghrelin die Heilung von Haut Wunden und verringerte auch die durchschnittliche Zeit der Wundenschließung [126]. Ghrelin hemmte die Einführung von Pro-infektoren für Serum-Pro-Solutionen, insbesondere TNFα, und förderte die Wundheilung in dosisabhängiger Weise [127]. Nach der Isolierung und Analyse des Granulatgewebes wurde nach der Behandlung mit Ghrelin eine größere Synthese von DNA, Hexosamin, Nitrate und Nitrit beobachtet. Das Hormon hat auch den Ausdruck von VEGF und TGFβ, der für die Wundheilung zuständig ist, erhöht. Wieder, als ein GH 1a-Kindagonrezeptorblocker (GHS-R1a) verwaltet wurde, wurden alle therapeutischen Effekte von Ghrelin betroffen [126]. Diese Ergebnisse erkennen Ghrelin als Peptid an, die für die durch Strahlung verursachte Wundheilung verwendet werden könnten, obwohl es notwendig ist, eine normale GH-Kontaminierung zu gewährleisten, damit ihre Auswirkungen auftreten. Diese Auswirkungen von Ghrelin werden in Abbildung 9 dargestellt.

Grafik  9

Ghrelin wirkt auf eine Wunde. Während viele positive Auswirkungen auf sehr unterschiedliche Ebenen während der Wundheilung auftreten, besteht ein Bedarf an einer normalen Hypophyse von GH, so dass diese Ghrelin-Effekte auftreten können. Man ist daher nicht klar, ob diese Auswirkungen von Ghrelin oder GH abhängig sind, obwohl die Möglichkeit besteht, dass GH Ghrelin Ausdruck in der Wunde auslösen könnte.

5.2. Lungensterbenheit und Wundheilung: Nutzen der GH-Therapie

Lungenentzündung ist die Folge von DNA-Städten, die oxidativen Stress verursachen, die mit einem Alter oder chronischen Morbiden wie Diabetes verbunden sind. Es scheint ein Antitumor-Mechanismus [128]. Die Zahl der senkelnden Zellen ist in jungen Menschen niedrig, während sie mit dem Alter in allen Geweben, einschließlich der Haut, zunimmt [129, 130].

Auf Hautebene wurde die Lage in Keratiocytes, Melanocytes, Endothelialzellen, Epithelialzellen, T-lympyten und sogar in Stammzellen gemeldet [131, 132, 133].

Dieses Konzept hat sich als mögliche Ursache für allgemeine Gewebefunktionsstörungen [134, 135] herauskristallisiert, da die senkeln Zellen zwar nicht spalten können, sie sind jedoch weiterhin komplex aktiv. Diese hohe Stoffwechselaktivität ist mit der Freisetzung einer Vielzahl von Zytokinen, Chemokinen und pro-infektiösen Wachstumsfaktoren verbunden, die zu ihrer Bezeichnung als die mit der Empfindlichkeit (SASP) assoziierte Seklusion (SASP) führen [136]. Diese Faktoren würden Interleukin (IL) 6 und IL-8, Chemokine wie Monocyte chemoattractant Protein (MCP), makrophage entzündliche Proteine und Wachstumsfaktoren wie VEGF, granulocyte/macrophage-kolonie-Stimisierungsfaktor (GMCSF), TGFβ und Proteinaseen wie Matrixmetalloproteinases [128, 137] umfassen. All diese Faktoren können auf eine autokrine und paracrine Weise wirken, die auch Auswirkungen auf die umliegenden Zellen und ihre Umwelt hat. Infolgedessen könnte die senkele Zelle selbst einen Feedbackmechanismus einleiten, indem sie dieses Phänomen auf naheliegende Zellen [138] verbreiten.

Charakteristisch ist die Entzündung aufgrund der Zellularität steril oder nicht mit Pathogenen verbunden [137]. Es wurde vorgeschlagen, dass die chronischen, kohlenstoffarmen Entzündungen, die häufig während der Anreicherung in Geweben ohne offensichtliche Infektion beobachtet werden, auf senkelnde Zellen und SASP [139] zurückzuführen sind. Hinzu kommt, dass eine geringe Anzahl an senkenden Zellen systemische Effekte haben können, und es ist bereits klar, dass der Sensorprozess auf normale Zellen von SASP in paracrine oder autocrine Weise übertragen werden kann [128].

Grundlage dieser Empfindlichkeit ist die mildechondriale Dysfunktion, die wiederum oxidativen Stress verursacht, der als Ursache für Altern [140] erschwert wurde.

Verständnis dieses Prozesses würde dazu beitragen, unterschiedliche Strategien zu entwickeln, die chronische Entzündungen mildern könnten und daher die Zellularität beeinträchtigen könnten. Diese Dysfunktion und zerstörerische Zeichen werden auch in den Wunden von diabetic oder älteren Patienten gefunden, die den normalen Heilungsprozess ändern.

In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass GH ein Mitochondrialschutzschutz [141, 142, 143] ist, was daher eine positive Rolle in diesem Prozess spielt. GH wiederherstellen das roteox-ungleichgewicht, verbessert die mitochondriale Atemkette und die Energieerzeugung.

In Situationen von GH-Deflator (GHD) ist ein beschleunigter Herabbildungsprozess möglich. In Mäusen mit GHD erhöht GH-Ersatztherapie die Stressfestigkeit, indem sie die funktionelle Kapazität des Glutathione S-Transferase-Systems (GST) durch die Regulierung bestimmter Mitglieder der GST-Familie [144] ändert. Das Hormon wirkt sich auch auf die Regulierung von Thiioredoxinen (TRX) und Glutaredoxinen (GRX), die Faktoren sind, die die post-translationale Veränderung von Proteinen und das Gleichgewicht von Rotox regeln, und beeinflusst auch die Widerstandsfähigkeit gegen Stress [144]. Patienten mit GHD zeigen einen Rückgang ihrer Lebenserwartung mit einem doppelt höheren Sterberisiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In diesem Zusammenhang, nach 24   Wochen der GH-Ersatztherapie in der GREAT-Studie, verringerte das Hormon die Plasma diacron-reaktiven Sauerstoffmetaboliten erheblich und verbesserte Endothelialfunktion, gemessen an einem reaktiven Hyperämieindex [145]. Dies zeigt, dass GH in GHD eine Schutzfunktion in der Rotox-Sparte ausüben kann, in der ein prooxidanter Umfeld, korrigiert durch die kurzfristige GH-Verwaltung [146]. Klotho, ein GH-Releasing-Faktor, der derzeit im Interesse wächst, senkt auch den oxidativen Stress, verringert die Apoptose und die senescence des vaskulären Systems in einem atherogenen Risiko ratifizierenden Modell [147]. Das Hormon wirkt sich auch auf die Regulierung von TRX und GRX aus, die Faktoren sind, die die post-translationale Veränderung von Proteinen und das Gleichgewicht von Rotox regulieren, die auch die Resistenz gegen Stress beeinflussen [41]. Infolge des Antioxid-Einsatzes von GH stellt das Hormon einen Vorteil im entzündungsbedingten Zustand im Zusammenhang mit dem senescence [22]. Es wurde berichtet, dass dieser Schutz vor oxidativem Stress durch GH-Induktion der RAS/ERK-Wege [148] verwischt wird.

Jedoch wurde die genaue Rolle von GH im Rotox-Equilibrium nicht voll verstanden, da in einigen Fällen oxidativer Stress, Überproduktion oder Verwaltung von GH-überschuss möglicherweise die Oxidation erhöhen [149]. So sind sowohl die Überproduktion von GH als auch ihr Mangel eng mit einem erhöhten oxidativen Stress verbunden.

5,3. Gegenstudien, die keine Rolle der GH bei der Wundheilung unterstützen

Wie in der Einführung beschrieben, benötigt GH spezifische Anreize, ihre Auswirkungen auszuüben. Konkret gibt es eine Studie, die die Wirkung von RheGH auf die Wundheilungsrate bei normalen Personen bestimmt. In jedem Fall wurde eine geteilte Wunde in einem Buttock und eine vollständige Wunde im anderen durchgeführt. In der mit rhGH behandelten Gruppe wurde die Vollstreckung deutlich langsamer als in der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe geheilt, während bei der Heilung der geteilten Wunden keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt wurden. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass RheGH die Heilung normaler Patienten mit Vollstreckungen verzögern könnte, obwohl sie nicht ausgeschlossen werden konnte, wenn die Heilungsverzögerung im Zusammenhang mit der rhGH-Gruppe auf die Qualität des Sab zurückzuführen war, was nur als Änderung des Wundheilungsprozesses [18] gilt.

In einem anderen Verfahren wurden die Serumspiegel einiger Hormone, GH, Insulin und Kortisol während der Wundheilung in normalen und diabtischen Raten analysiert. Es wurde gezeigt, dass die Wundheilung in normalen Raten schneller ist als die der Diabetiker. In den Diabetikern waren die Seruminsulinkonzentrationen im Vergleich zu den normalen und Kontrollgruppen niedriger und zeigten einen Zusammenhang mit dem Wundheilungsprozess in diabetic Ratten. Serum-Kortisol-Konzentrationen gingen während der Wundheilung in den normalen und diabtischen Gruppen zurück, haben aber keinen signifikanten Zusammenhang mit diesem Prozess gezeigt. Serum GH-Werte haben in keinem der Gruppen signifikant verändert, und sie zeigten auch einen erheblichen Zusammenhang mit dem Wundheilungsprozess [150]. Wie oben beschrieben, ist eine mögliche Erklärung für diese Feststellungen, dass die Hauptwirkung von GH in diesem Fall als Folge der lokalen Produktion des Hormons auftreten könnte, was übersehen wurde, weil es nicht gemessen wurde. Kleine Wunden auf der Rückseite des Tieres sind nicht ein starker Anreiz, um systemische GH zu erhöhen, die offenbar mit dem Nachweis in Zusammenhang stehen, um intensivere katalytische Staaten zu schaffen.

Ein neuer Bericht aus zwei potenziellen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Bericht Phase III-Studien in Europa, die die Auswirkungen von rhGH bei kritischen erwachsenen Patienten untersuchten, in einer Intensivstation, zeigten eine erhebliche Zunahme der Mortalität von katalytisch behandelten Patienten, die mit rhGH behandelt wurden (42 gegenüber 18 %) [115]. GH kann in Wirklichkeit die Zelladhäsionsmoleküle (CAM) erhöhen, da das Serum gesunder Patienten, die mit GH behandelt werden, den Ausdruck von VCAM-1   erheblich erhöht hat; in Kulturierten färöischen Venen Endothelzellen [151], und dies könnte der Mechanismus sein, aber es muss berücksichtigt werden, dass in diesen Studien hohe Dosen von GH verwendet wurden (10-20-mal höher als die übliche Behandlung), was das Auftreten von Nebenwirkungen des Hormons erleichtern würde. Im Gegensatz zu diesen Daten, wenn die gleiche Studie in Verbrennungskindern durchgeführt wurde, wurden keine Unterschiede in der Mortalität festgestellt, aber andere positive Auswirkungen wurden festgestellt.

Werbung Schlussfolgerungen

Trotz aller hier vorgestellten Daten muss daran erinnert werden, dass der Patient mit einem Problem in der Wundheilung auf ganzheitliche Weise angegangen werden muss. „Wir behandeln kein Loch im Patienten, aber der gesamte Patient“. Normale Wunden in gesunden Menschen sind kein Problem. Jedoch scheint eine Verzögerung immer in einem Patienten mit Morbidzustand, in der Regel in einem älteren Patienten oder mit einem katalytischen Staat oder einer chronischen Erkrankung als Diabetes mellitus. Nur eine aktuelle Wundbehandlung scheint daher ein unrealistischer Ansatz zur Heilung. Jedoch wird ein Gesamtkonzept mehr nützlich sein, um nicht nur den Heilungsprozess zu beschleunigen, sondern auch die Möglichkeit einer neuen Wunde zu verringern.

Kenntnisse der molekularen Aspekte im Zusammenhang mit der Reparatur und der Gewebeerneuerung sowie der gesamten Umstände, die auch die Patienten betreffen, sind für den Erfolg dieses Themas von entscheidender Bedeutung.

Wir können nicht über den hohen Anteil an Daten über die Rolle von GH und dessen Geheimagogues hinausgehen, nicht nur im Heilungsprozess, sondern auch den prooxidanten Zustand der Patienten verbessern. GH-Therapie ist ein billiges und bekanntes Medikament und kann viele Wachstumsfaktoren erhöhen, wenn es vor Ort in Wunden verwendet wird. Kann die Kombination geeigneter Dosen systemischer GH und aktueller Anwendung in der Wunde eine gute Option sein. Die Kombination von GH oder dessen Geheimagogues und IGF-1   in einer aktuellen Form könnte auch ein bewogener Ansatz für die Reparatur von Wunden sein.

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Dieses Kapitel wurde vom Institut für Gesundheit und Entwicklung (ISCIII-FEDER), Madrid, Spanien (grant Number PI ) finanziert. Wir danken dem Foltra Medical Center für den Transfer einiger Bilder für dieses Kapitel.

Diego Caicedo und Jesús Devesa nahmen an der Durchführung dieser Arbeiten ähnlich teil.

Werbung für Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.